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Die unterschiedlichen Angriffspunkte der 3 großen Antimykotikaklassen (Hemmung der Ergosterolsysnthese durch Azole, Schädigung der Pilzzellmembran durch Polyene, Hemmung der Beta-D-Glucansynthese durch Echinocandine) legen nahe, eine Kombination dieser Substanzklassen zu prüfen. Eine prospektiv-randomisierte klinische Studie zu dieser Frage wird derzeit durchgeführt, in der Voriconazol allein oder in Kombination mit Anidulafungin zur Behandlung der Aspergillose verabreicht wird. Die Ergebnisse sind nicht vor 2011 zu erwarten.
Eine prospektiv randomisierte Studie an 30 Patienten mit hämatologischer Neoplasie und invasiver Aspergillose verglich hoch dosiertes liposomales Amphotericin B (10 mg pro kg täglich) mit einer Kombination aus normal dosiertem liposomalem Amphotericin B (3 mg pro kg täglich) und Caspofungin (Caillot et al, Cancer 2007; 110:2740-6). Auf die Kombination sprachen 10 von 15 Patienten (67%) an, während nur 4 von 15 Patienten (27%) unter hoch dosierter L-AmB-Monotherapie die Kriterien der partiellen oder kompletten Response erfüllten (p = 0.028). Abgesehen vom problematischen Studiendesign, welches unterschiedliche Dosierungen von L-AmB in den beiden Behandlungsarmen vorsah, wurde hier auch eine so kleine Patientenzahl untersucht, dass kaum substanzielle klinische Informationen aus den Ergebnissen abzuleiten sind. Groll et al (ICAAC 2008, abstract # M-2178) konnten in einer randomisierten Studie, in der 55 Patienten mit antibiotikarefraktärem Fieber nach allogener Stammzelltransplantation mit Caspofungin, L-AmB oder der Kombination von Caspofungin und L-AmB behandelt wurden, keinen Unterschied im Ansprechen finden. Auch die niedrige Ansprechrate auf hoch dosiertes L-AmB bei Caillot et al bleibt deutlich unter der von Cornely et al (Clin Infect Dis 2007;44:1289-97) aus der AmBiLoad-Studie dokumentierten Rate kompletter und partieller Response von 46% bei Patienten mit invasiver Aspergillose.
Auch andere Publikationen zum klinischen Erfolg kombinierter antimykotischer Therapie bei möglichen invasiven Fadenpilzinfektionen (Marr et al, Clin Infect Dis 2004;39:797-802; Kontoyiannis et al, Transpl Infect Dis 2008; Kontoyiannis et al, Cancer 2003;98:292-9; Denning et al, J Infect 2006;53:337-49; Raad et al, Leukemia 2008;22:496-503; Singh et al, Transplantation 2006;81:320-6; Aliff et al, Cancer 2003;97:1025-32; Maertens et al, Cancer 2006;107:2888-97) suggerieren zwar teilweise eine Überlegenheit antimykotischer Kombinationstherapie über Monotherapie, zeigen diese aber nicht signifikant in einem methodisch akzeptablen Studiendesign.
Rex et al (Clin Infect Dis 2003;36:1221-8) konnten zeigen, dass eine Kombination von Amphotericin B und Fluconazol zur Behandlung invasiver Candida-Infektionen bei nicht-neutropenischen Patienten keine antagonistischen Effekte und einen Trend zu besserer Überlebensrate gegenüber Fluconazol-Monotherapie erbringt. Klinische Bedeutung hat dieses Ergebnis angesichts der heute verfügbaren Therapiealternativen zur Behandlung invasiver Candidosen aber nicht erlangt.
Die aktuellen Leitlinien der IDSA (Infectious Diseases Society of America) und der AGIHO enthalten keine Empfehlung zum primären Einsatz einer Antimykotika-Kombination zur Behandlung invasiver Fadenpilz- oder Candida-Infektionen. Der weiterhin gültige Standard einer Kombination von Amphotericin B und 5-Flucytosin zur Primärtherapie der Kryptokokkose bleibt hiervon unberührt (Übersicht und Leitlinie: Böhme et al, Ann Hematol 2009;88:97-110). Eine Kombination von Amphotericin B und Fluconazol zur Behandlung der HIV-assoziierten Kryptokokkenmeningitis wurde in einer Phase-II-Studie geprüft (Pappas et al, Clin Infect Dis. 2009;48:1775-83) und bedarf der Validierung in einer randomisierten Phase-III-Studie, bevor der Stellenwert einer solchen Behandlung beurteilt werden kann.
Autor: Georg Maschmeyer, Potsdam
Letzte Aktualisierung: 05.11.2009